Bob Geho noemt zichzelf een "leverevangelist" als het gaat om het verbeteren van diabeteszorg. Dat komt omdat hij op een heilige missie is om insuline beter te laten opnemen in de lichamen van PWD's (mensen met diabetes), met behulp van nanotechnologie die gericht is op dat orgaan.
De 50-jarige uit Cleveland, OH, leeft toevallig ook zelf met type 1, gediagnosticeerd tijdens de universiteit in de vroege jaren 90. Dat was een levensveranderend moment dat niet alleen de manier waarop hij over zijn eigen gezondheid dacht, veranderde, maar hem ook op een carrièrepad in de medische wetenschap zette dat zijn vader voor hem had geplaveid.
Tegenwoordig is hij CEO van de in Cleveland gevestigde startup Diasome Pharmaceuticals, die nanotechnologie ontwikkelt die bekend staat als HDV (afkorting van Hepatocyte Directed Vesicles), die zou worden geïnjecteerd als een insuline-add-on of ingeslikt als een pil. Het zou zich hechten aan insuline, waardoor het medicijn beter wordt opgenomen in de metabolische cellen van de lever (in plaats van de spieren of het vet) voordat het weer in de bloedbaan wordt afgegeven.
Kortom, deze op de lever gerichte verbinding zou een game-wisselaar kunnen zijn voor hoe insuline werkt - want hoewel de medicatie duidelijk levens redt, is het een enorme uitdaging om de juiste dosering te krijgen, vol giswerk en risico's. Het is bekend dat geïnjecteerde insuline niet snel genoeg in het lichaam werkt, dus het product van Diasome zou een revolutionaire oplossing kunnen zijn.
"De revolutie die moet plaatsvinden, en waarvan ik ons zie als voorhoede, is een behoefte aan dit soort (nauwkeuriger en voorspelbaarder) insulinetherapie", zegt Geho. "Het is over het algemeen niet goed begrepen, noch in de farmaceutische industrie, noch in de dagelijkse klinische praktijk waarom insuline niet werkt in de lever zoals het zou moeten, en we denken dat dit de dagelijkse insulinetherapie ingrijpend zou veranderen. We willen dit hele ding op zijn kop zetten. "
Vader en zoon pakken diabetesonderzoek aan
Geho had nooit durven dromen dat hij in de voetsporen zou treden van zijn beroemde vader als medisch onderzoeker, Dr. W. Blair Geho. Zijn vader ging begin jaren 60 naar de medische school en werd onder de hoede genomen van de grote farmacoloog Dr. Earl Sutherland Jr., die in 1971 een Nobelprijs won voor zijn werk op het gebied van eiwitchemie en deel uitmaakte van het team dat 'het mysterie' identificeerde. proteïne van glucagon ”in de jaren 70.
Toen hij onder Sutherland studeerde, leerde de oudere Geho de basis van kennis die hij jaren later zou gaan gebruiken bij het ontwikkelen van leverspecifieke insuline. Geho kwam in de jaren 60 bij Procter & Gamble en hielp bij het opbouwen van de Research Division van het bedrijf, die hem volgens zijn zoon meer inzicht gaf in het chemische proces van het lichaam dan degenen die rechtstreeks bij Pharma werkten, vanwege P & G's onderzoek naar Crest-tandpasta, dat zich verdiept in het botmetabolisme. Bij P&G leidde Blair Geho ook de ontwikkeling van Didronel, het eerste bisfosfonaatgeneesmiddel dat is goedgekeurd voor menselijk gebruik, en Osteoscan, het eerste middel voor botbeeldvorming.
Blair Geho had geen enkele persoonlijke band met diabetes, behalve familieleden met type 2, maar zijn onderzoek leidde hem op het pad van leverspecifieke insuline. In het begin van de jaren 90 richtte hij vervolgens de tech-startup SDG Inc. in Cleveland op als een manier om zijn werk voort te zetten om technieken te ontwikkelen om de insulinetoediening bij diabetici te verbeteren.
Precies rond die tijd, begin jaren negentig, studeerde zijn zoon Bob muziek en was hij van plan om orkestdirigent te worden (na een afgestudeerde business school, waar hij naar toe ging als een 'fallback' voor het geval dat muziek niet zou komen). Maar een routinematig lichamelijk onderzoek leidde tot een type 1-diagnose en het eerste telefoontje nadat hij zijn eigen arts had bezocht, was die van zijn vader. Vanaf dat moment werd diabetes zijn wereld - persoonlijk en professioneel. Het is nu 26 jaar geleden.
"Mijn vader was net begonnen met SDG en zette zijn odyssee van het maken van een insulinetherapie-apparaat voort, dus ik ging daarheen en maakte mijn voeten nat… de rest, zoals ze zeggen, is geschiedenis", zegt Geho. "Ik sprong uit de muziekwereld en raakte erg geïntrigeerd door de mentaliteit van (mijn vader) en dat soort diabetesonderzoek."
De twee hebben sindsdien een gezamenlijk pad bewandeld, aan het roer van verschillende startups die allemaal hetzelfde doel nastreven: deze HDV orale en injectie-insulinetherapie door de onderzoeksfasen heen op de markt krijgen. De in 1994 opgerichte SDG-holdingtechnologiebedrijf is nu in zijn 25e jaar, en het vader-zoon-team richtte ook samen Diasome Pharmaceuticals op, nu in zijn 15e jaar. Na een periode waarin ze stilletjes aan de wetenschap en financiering hadden gewerkt, trad Bob Geho een paar jaar geleden weer op als CEO en directeur van Diasome en is zijn vader nu Chief Science Officer.
Hun missie is niet veranderd en Geho vertelt ons dat ze dichterbij komen dan ooit tevoren.
Het concept achter Diasome
Echt, het concept van HDV-technologie (Hepatocyte Directed Vesicles) is vrij eenvoudig te begrijpen: insuline in je lichaam laten werken zoals het zou moeten, net als bij mensen zonder diabetes.
Zoals Geho het verwoordt: “Waarom kunnen we twee keer zoveel insuline injecteren als gezonde mensen zonder diabetes, maar toch een hoge bloedglucosespiegel hebben? Omdat insuline niet werkt zoals het zou moeten in het lichaam. "
Dit illustreert de noodzaak van therapie die verder gaat dan alleen insuline in ons lichaam krijgen, zegt hij.
Bij mensen zonder diabetes triggert voedsel insuline uit de alvleesklier, maar het gaat eerst naar de lever, waar ongeveer 65% van de glucose wordt opgeslagen. Maar voor ons PWD's wordt de onderhuidse insuline die we nemen eerst gebruikt door vet- en spiercellen en niet door de lever. Dus als we insuline innemen tijdens een maaltijd, in plaats van dat de lever maar liefst tweederde van de glucose die we eten opslaat, gaat bijna alles via de lever en in het bloed. Alleen de hepatocyten in de lever kunnen de glucose opslaan en weer afgeven, maar dat gebeurt niet met de insuline die we gebruiken.
Zie het als het "straatlantaarneffect" - waarbij iemand 's nachts onder een straatlantaarn staat op zoek naar zijn sleutels of een gevallen muntstuk, blokken verwijderd van de plaats waar hij deze daadwerkelijk heeft laten vallen; iemand vraagt waarom ze niet dichter bij de plaats zoeken waar het is gevallen, en de zoeker antwoordt: "Beter licht hier." Dat is het equivalent van wat er gebeurt met HDV en insuline, zegt Geho; de lever is de duisternis en insuline komt er gewoon niet om effectief te werken. Het gaat eerder gewoon naar waar het licht is en PWD's blijven hopen dat het werkt.
Geho wijst op recente uitkomstengegevens van het Jaeb Center en T1D Exchange die sombere resultaten laten zien over hoe weinig mensen met diabetes hun A1C- of uitkomstdoelen daadwerkelijk halen. Met HDV kunnen ze helpen wat meer licht in die donkere gebieden te laten schijnen en de insuline beter te laten werken, zegt hij.
Terwijl hun HDV-technologie klinische proeven ondergaat, kan de visie voor een productprototype een paar verschillende opties omvatten:
- Diasome zou HDV op de markt kunnen brengen voor patiënten om toe te voegen aan de injectieflacon of pen die ze gebruiken in stappen van 20 nanometer. De HDV-nanodeeltjes zouden zich hechten aan de insuline en ervoor zorgen dat een bepaald deel ervan, wanneer het in het lichaam wordt geïnjecteerd, in de lever van de PWD terechtkomt. Er zou niets aan de insulinestructuur veranderen, dus het is gewoon een aanvulling op de levensondersteunende medicijnen die we al elke dag gebruiken.
- Die HDV-oplossing kan direct in het pakket worden verkocht met bestaande insulineproducten, zodat patiënten deze kunnen toevoegen aan hun pennen, injectieflacons of pomppatronen wanneer ze klaar zijn. Maar het is waarschijnlijker dat het als een afzonderlijk product wordt verkocht, omdat insuline-ontwikkelaars het misschien niet graag aan hun producten willen koppelen.
- Of als er partnerschappen zouden ontstaan met insulinefabrikanten Lilly, Novo en Sanofi, dan zou er een manier kunnen zijn om de HDV tijdens het productieproces aan die insulineproducten toe te voegen, als ingrediënt om hun insulines effectiever te maken.
- Diasome ontwikkelt ook een orale capsulevorm, die vijf eenheden van de HDV-insulinemoleculen bevat.
"Het is bijna een alarmerend eenvoudig idee", zegt Geho. "Niemand anders in de insulinewereld kijkt naar een op de lever gerichte maaltijdinsuline-therapie, en dat laat Diasome vooraan staan - mogelijk op zichzelf."
Een groot toezicht op insuline?
Als type 1 zelf is Geho dankbaar voor de insulines die we vandaag hebben, maar zeker niet tevreden.
“Nu vind ik het heerlijk om 15 minuten voor een maaltijd te kunnen injecteren, in plaats van langere tijd daarvoor. Ik waardeer dat en vind het geweldig wat deze bedrijven ons geven om dat te doen. Maar het is een vreselijk product vanuit een alledaags aspect. Je zou echt geen slechter product kunnen ontwerpen. Dat is de reden waarom we bestaan, om dat te veranderen en een technologie te ontwikkelen waarmee onze insuline het glucosemetabolisme kan begrijpen. "
Geho zegt zelfs dat nieuwe, snellere injecteerbare insulines - waaronder Novo's sneller werkende Fiasp - voor dezelfde uitdaging staan, omdat ze het probleem van het binnendringen in de lever niet oplossen. Geïnhaleerde insuline zoals Afrezza is een beetje een ander dier, omdat het in de longen terechtkomt in plaats van in de lever, zegt hij.
Maar hij kan niet helemaal begrijpen waarom dit leverpad tot op heden zo goed als genegeerd is.
"Op een bepaald niveau zouden mensen verontwaardigd moeten zijn omdat de insulinebedrijven ons dit verhaal niet vertellen", zegt Geho. "Elke middelbare scholier leert dat de lever glucose opslaat, maar om de een of andere reden lijken de insulinemakers van Pharma dat niet te beseffen. Het is raadselachtig. "
Terwijl farmagiganten Lilly en Novo hun eigen op de lever gerichte insulinetherapieën hebben verlaten, blijft er nogal wat belangstelling bestaan op het gebied van onderzoek, zegt hij.
JDRF-ondersteuning van insuline- en leveronderzoeken
Dus waarom is Diasome de afgelopen vijf jaar niet sneller vooruitgegaan? Geho wijst erop dat er nogal wat verandering en "uitgebreid denken" heeft plaatsgevonden in de insulinewereld. Dit werd geholpen door JDRF's T1DFund, opgericht in 2015 om de kloof tussen wetenschappelijke vooruitgang en commerciële oplossingen te verkleinen.
In 2017 nam dat investeringsfonds het onderzoek van Diasome over als een van zijn projecten, wat hun klinische studies de afgelopen jaren een vliegende start heeft gegeven. Een deel daarvan omvat ook het kijken naar Beyond A1C in klinisch onderzoek, zodat ook andere uitkomsten zoals verminderde hypoglykemie en Time In Range (TIR) zullen worden onderzocht bij de ontwikkeling van deze HDV-insulinetherapie.
"We proberen zo vooruitstrevend mogelijk te zijn", vertelt Geho ons.
Tot op heden heeft Diasome drie klinische studies bij mensen van zijn HDV-nanotechnologie in PWD's met type 1 voltooid:
- De fase 2 "Goed tot goed" dubbelblinde, multicenter studie waarin geïnjecteerde HDV toegevoegd aan snelwerkende insuline (lispro) vergeleken werd met lispro alleen bij 42 patiënten met baseline A1C-spiegels tussen 6,9% en 7,9% gedurende zes weken van dosering.
- De fase 2 "Insulin Pump" dubbelblinde cross-over studie waarin geïnjecteerde HDV toegevoegd aan lispro versus lispro alleen werd vergeleken bij zeven proefpersonen die continu subcutaan insuline-infuus kregen gedurende drie weken.
- De fase 2b "InSulin Liver Effect" (ISLE-1) dubbelblinde, multicenter studie waaraan 176 patiënten deelnamen en waarbij geïnjecteerde HDV toegevoegd aan lispro vergeleken werd met lispro alleen gedurende zes maanden van dosering.
In de toekomst is er meer onderzoek beschikbaar en al aan de gang:
- De eerste type 1 PWD is ingeschreven in een fase 2 klinische studie die bekend staat als "OPTI-1 studie", waarin wordt gekeken naar doseringsrichtlijnen voor HDV-injecties. Het is een studie van zes maanden die in maart 2019 is gestart en naar verwachting zullen 60 mensen deelnemen. Hier is een persbericht over dat onderzoek.
- Als alles volgens plan verloopt, verwacht Diasome in 2019 met de FDA samen te werken om de fase 3 klinische proefprotocollen af te ronden, en die zouden begin 2020 kunnen beginnen. Als dat zo is, hoopt hij tegen 2022 HDV-additieven op de markt te hebben.
De wetenschap en het concept zijn erg intrigerend, evenals de missie: elke eenheid insuline beter laten werken met het normale metabolische systeem van het lichaam - alle insulines effectiever en veel veiliger maken. Het zal zeker interessant zijn om Diasome en deze HDV-therapie vooruit te zien gaan!
Oh, en heeft Geho nog muziek in zijn leven?
Hij lacht en vertelt ons dat zijn vier kinderen piano spelen, maar voor het grootste deel is muziek nu een strikt persoonlijke manier om zijn hoofd leeg te maken als dat nodig is. Het belangrijkste orkest dat hij tegenwoordig dirigeert, draait helemaal om insulinetherapie, en de hoop is dat het voor de diabetesgemeenschap blijkt te zijn wat Mozart was voor de muziekwereld.
.jpg)
