Spinale spieratrofie (SMA) is een zeldzame genetische aandoening die het vermogen van een persoon om hun spierbewegingen te beheersen, schaadt. De meeste soorten SMA worden gediagnosticeerd bij zuigelingen, maar de aandoening begint soms op volwassen leeftijd.
Er is momenteel geen remedie voor SMA, maar de Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs verschillende nieuwe behandelingen goedgekeurd voor zowel type 1 als type 2 SMA, waaronder innovatieve gentherapieën, met nog veel meer mogelijke behandelingen in het verschiet.
SMA-typen
Mutaties in het SMN1-gen veroorzaken SMA. Het aantal exemplaren van een ander gen, bekend als SMN2, heeft invloed op de ernst van de aandoening. SMN1 en SMN2 geven instructies voor het maken van een eiwit dat het survival motor neuron (SMN) wordt genoemd.
SMN is nodig om motorneuronen in stand te houden, de cellen die signalen van de hersenen en het ruggenmerg overbrengen, spieren vertellen dat ze samentrekken en het lichaam laten bewegen.
Symptomen van SMA zijn onder meer:
- zwakke armen en benen
- onvermogen om zonder steun te staan of te zitten
- problemen met ademhalen
Afhankelijk van het aantal exemplaren van SMN2 dat een persoon heeft, zijn er verschillende soorten SMA.
Type 1 SMA
Mensen met type 1 SMA hebben doorgaans slechts twee SMN2-genen.
Type 1 SMA is de meest voorkomende en meest ernstige vorm van SMA. Symptomen van type 1 SMA, ook bekend als de ziekte van Werdnig-Hoffman, beginnen meestal in de eerste 6 maanden na de geboorte.
De levensverwachting van kinderen met dit type SMA was ongeveer 2 jaar. De vooruitzichten verbeteren echter dankzij nieuwere behandelingen. Nu kunnen kinderen bij wie dit type SMA is vastgesteld, een aantal jaren overleven.
Type 2 SMA
Mensen met type 2 of intermediaire SMA hebben doorgaans drie of meer SMN2-genen. Symptomen van type 2 SMA beginnen meestal wanneer een baby tussen de 7 en 18 maanden oud is.
Minder voorkomende soorten
Type 3 SMA, ook wel late SMA of de ziekte van Kugelberg-Welander genoemd, is een minder ernstige vorm van SMA. Symptomen beginnen meestal na de leeftijd van 18 maanden.
Symptomen van type 4, of volwassen aanvang, beginnen meestal in de vroege volwassenheid, meestal na de leeftijd van 35 jaar.
Er zijn ook andere, minder voorkomende vormen van SMA die worden veroorzaakt door mutaties in andere genen.
Onderzoek en klinische proeven
Onderzoek naar nieuwe behandelingen voor SMA is aan de gang.
Veel onderzoekers zijn van mening dat er een combinatie van behandelingen nodig is om het meeste voordeel te behalen.
Momenteel worden verschillende mechanismen onderzocht. Waaronder:
Correctie van het SMN1-gen
Het farmaceutische bedrijf Novartis produceert onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), een intraveneus medicijn dat bedoeld is voor de behandeling van SMA bij kinderen jonger dan 2 jaar.
Het bedrijf bestudeert een soortgelijk medicijn dat intrathecaal zou worden toegediend (geïnjecteerd in de vloeistof rond het ruggenmerg). Deze toedieningsmethode zou deze behandelingsoptie beschikbaar kunnen maken voor oudere SMA-patiënten.
Onderzoekers onderzoeken ook het gebruik van nieuwe DNA-bewerkingstechnologie genaamd CRISPR / Cpf1 om het SMN2-gen om te zetten in een SMN1-achtig gen. Dit onderzoek bevindt zich nog in de kinderschoenen, maar kan mogelijk tot genezing leiden als het effectief blijkt te zijn als behandeling bij mensen.
SMN2-genen wijzigen
Novartis werkt ook aan een medicijn genaamd branaplam (LMI070), dat tot doel heeft de hoeveelheid functioneel SMN-eiwit dat het SMN2-gen produceert te verhogen. Het middel wordt nu bestudeerd in kleine fase I- en fase II-onderzoeken bij zuigelingen met type 1 SMA.
Shift Pharmaceuticals ontwikkelt een medicijn genaamd E1v1.11, dat tot doel heeft alle soorten SMA te behandelen door iemands eigen genoom te gebruiken om de productie van SMN-eiwit te verhogen.
E1v1.11 is een antisense oligonucleotide (ASO) die momenteel wordt getest op dieren.
Gericht op spierfunctie
Cytokinetics en Astellas Pharma ontwikkelen reldesemtiv, een snelle skeletspiertroponine-activator (FSTA) waarvan wordt aangenomen dat deze leidt tot een toename van het vermogen van skeletspieren om samen te trekken.
Het middel heeft al veelbelovende resultaten laten zien voor mensen met type 2, type 3 en type 4 SMA in een fase II klinische studie.
Apitegromab, dat door Scholar Rock is ontwikkeld, verbetert de spiergroei door de activering van een spiergroeiremmer die bekend staat als myostatine te remmen.
Dit medicijn is bedoeld om de motorische functie bij mensen met SMA te verbeteren. Er is een fase II proof-of-concept-studie gaande bij mensen met type 2 en 3 SMA. Een tussentijdse analyse van de proef heeft al potentiële voordelen aangetoond, en naar verwachting zullen er dit jaar meer gegevens worden vrijgegeven.
Biogen, de fabrikant van nusinersen (Spinraza), ontwikkelt ook BIIB110 (ActRIIA / B ligand trap). Dit middel remt zowel myostatine als aanverwante factoren die bekend staan als activines. Het bevindt zich momenteel in fase I-ontwikkeling.
Het is belangrijk op te merken dat het richten op de spier het onderliggende genetische probleem dat SMA veroorzaakt niet oplost. Daarom zullen geneesmiddelen die de spierfunctie verbeteren, waarschijnlijker worden gebruikt in combinatie met andere therapieën die inwerken op de SMN-genen.
Motorneuronen beschermen
Motorneuronen zijn de zenuwcellen die achteruitgaan bij mensen met SMA. Onderzoekers zijn op zoek naar nieuwe therapieën die voorkomen dat motorneuronen disfunctioneren.
Deze soorten therapieën zullen, indien succesvol, waarschijnlijk worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen die het onderliggende genetische probleem bij SMA aanpakken.
Huidige behandelingsopties
Drie medicijnen zijn goedgekeurd voor SMA.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza werd in 2016 door de FDA goedgekeurd om alle vormen van SMA bij kinderen en volwassenen te behandelen.
Het is een antisense oligonucleotide dat werkt door de productie van het volledige SMN-eiwit te verhogen en intrathecaal wordt toegediend (geïnjecteerd in de vloeistof rond het ruggenmerg) als een eenmalige behandeling.
Spinraza bleek gunstig te zijn bij ongeveer 40 procent van de patiënten met SMA met infantiele aanvang type 1 die het kregen.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, goedgekeurd in 2019, is een gentherapie die is goedgekeurd om alleen kinderen jonger dan 2 jaar met SMA te behandelen. Met dit middel levert een virale vector een functioneel menselijk SMN-gen aan de motorneuronen.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi werd in 2020 door de FDA goedgekeurd om SMA te behandelen bij patiënten van 2 maanden en ouder. Het is een SMN2-splitsingsmodificator met een klein molecuul die oraal wordt toegediend.
Andere behandelingen
Verschillende andere therapieën kunnen helpen bij spierzwakte en de onafhankelijkheid van mensen met SMA verbeteren, waaronder:
- fysiotherapie
- ergotherapie
- rehabilitatie
- hulpmiddelen, zoals beugels, orthesen en rolstoelen
Outlook
Timing is van cruciaal belang als het gaat om SMA-behandelingen. Studies hebben aangetoond dat veel nieuwe behandelingen het beste werken voordat kinderen symptomen beginnen te krijgen, of zo snel mogelijk na de diagnose, vergeleken met degenen die wachten om met de behandeling te beginnen.
Nieuwe behandelingen die de afgelopen jaren zijn goedgekeurd, hebben mensen met SMA verbeteringen in motorische functies en een langere levensduur voor mensen met de meest ernstige vormen van SMA opgeleverd.
Hoewel er momenteel geen remedie is voor SMA, is er belangrijk onderzoek gaande. Naarmate onderzoekers meer leren over genbewerking en andere benaderingen om de onderliggende genetische oorzaken van SMA te behandelen, zal het scenario waarschijnlijk snel veranderen.
